中图分类号：R54R255文献标识码：A文章编号：1672-1349(2011)05-0595-04
颈动脉是全身动脉的一部分，是联系心脑两个重要脏器的桥梁，也是最容易受累的大血管之一。颈动脉粥样硬化(carotid athemsclerosis，CAS)即指双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处及颈内动脉颅外段的管壁僵硬，内膜下脂质沉积、斑块形成以及管腔狭窄［1］。CAS与冠状动脉、脑动脉粥样硬化有着共同的病理基础和危险因素，而且由于其位置表浅，已被视为反映全身动脉粥样硬化（AS）的“窗口”;早期有效干预CAS对减少心脑血管疾病的发生率具有重要意义。近年来中医药在干预CAS方面做了许多的探索，现结合本课题组的相关工作，综述近10年来CAS中医药干预研究现状，以利于进一步发挥中医药干预优势，深化今后的研究。
1中医药干预颈动脉粥样硬化的实验研究
中医药干预CAS的实验研究报道仅有少数几篇，均以兔为造模动脉，如艾志兵、周岚、何国厚等［2-4］利用颈动脉空气干燥法建立日本大耳白家兔CAS的动物模型，并以小檗碱进行干预后，数字减影血管造影(DSA)没有发现明显的狭窄形成，内中膜的破坏程度和巨噬细胞数密度均较低，同时发现小檗碱可抑制血管紧张素I转换酶（ACE）活性，特别是颈动脉ACE活性，降低组织中血管紧张素Ⅱ含量，抑制核转录因子-κB （NF-κB）活性，降低趋化蛋白-1（MCP-1）表达，具有与辛伐他汀相似的预防CAS形成的作用。刘恒方等［5］发现通心络胶囊（人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片等组成）可使兔CAS斑块三磷酸腺苷结合盒运转体A1（ABCA1）、视黄酸X受体蛋白表达水平上调，发挥其抗CAS的作用。张琪等［6］研究报道，血脉通颗粒（淫羊藿、生首乌、黄芪、赤芍、葛根、泽泻等）可通过调节CAS造模家兔血脂，降低血清循环内皮细胞、血清基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、MMP-9、丙二醛（MDA）、内皮素（ET）的水平，升高血基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）、一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）的水平，从而干预CAS的形成。继续寻找理想的CAS动物模型，挖掘能够干预CAS的有效中药，筛选能够反映CAS致病机制的创新指标，进行深入实验研究对于CAS的防治具有积极意义。
2中医药干预颈动脉粥样硬化的临床研究
人体CAS病变可以通过高清晰超声、磁共振血管造影、CT血管造影和DSA等现代技术进行较精确的观察，根据其病变程度，客观估计以AS为病理基础的心脑血管疾病发病危险性及治疗效果。高清晰超声等检测无创性方法的渐趋普及中医药干预CAS临床研究明显增多。
2.1单味中药或有效成分单味中药或有效成分干预CAS的临床研究较少，仅有的几篇文献如高书荣、贾道莉等［7，8］以银杏叶片，宋盛青等［9］以银杏叶制剂干预CAS，可明显减少颈动脉内膜-中层厚度（IMT），缩小斑块，降低斑块总积分和双侧颈总动脉收缩期峰值血流速度（SV），提高脑血流灌注水平，缓解CAS引起的脑供血不足；王鹏、程霞等［10，11］发现川芎嗪注射液能明显降低CAS患者血黏度及血脂，改善颈动脉IMT，缩小斑块体积，增加颈动脉血流量，减少其阻力指数（RI）及搏动指数（PI）。王洪涛等［12］发现血塞通注射液（主要成分为三七总皂苷）可有效改善CAS的程度，减小斑块厚度。莫颖敏、赵玉海、张斌霞等［13-17］分别以降脂红曲制剂血脂康对CAS患者进行干预，结果显示血脂康不仅有调节血脂、保护血管内皮、抗脂质氧化等多种作用，还能够消退和稳定CAS斑块，尤其是软斑块，缩小CAS斑块面积和IMT，减少缺血性心脑血管病事件的发生和发展。本课题组［18-25］在国家中医药管理局和山东省中医药管理局科技计划项目资助下，采用高分辨率超声技术与先进的血清学指标相结合，分别系统观察了具有解毒作用的黄连微粉、大黄微粉、虎杖提取物与具有活血作用的红曲微粉及其制剂血脂康，以及山楂提取物等对CAS斑块及其稳定性的干预作用，发现以上各中药有效成分可不同程度地减小颈动脉IMT、斑块积分，抑制斑块发展；改善颈动脉斑块超声病理分型；同时降低高敏C反应蛋白（hs-CRP），抑制炎症反应；降低MMP-1、MMP-1/TIMP-1水平，减少细胞外基质降解；血脂康尚有改善内皮依赖性舒张功能作用；其大多数指标疗效与洛伐他汀组相当，部分指标疗效优于洛伐他汀组；研究结果为单味中药防治CAS不稳定斑块及其机制探讨提供了新的科学依据。
2.2中药复方、复方制剂及中成药关于中药复方、复方制剂及中成药干预CAS的临床研究较多，研究思路多从CAS的中医病因病机出发，从虚实两方面论治，虚多以脾虚、肾虚为主，实多以血瘀、痰浊、热毒为主，治疗上多以健脾、补肾、活血、祛痰、解毒或补虚与祛邪相结合。单从补虚方面论治者未见报道。
祛邪方面从活血化瘀论治者，如董国菊等［26，27］给CAS患者服用精制血府胶囊（由血府逐瘀汤化裁而来）3个月后，患者血管内膜厚度、平均斑块数目、斑块积分、最大软斑块或混合斑块的体积指数和长度以及血管面积狭窄率均减少，颈动脉血流RI降低，与治疗前及对照组治疗后比较有统计学意义；气血并治方胶囊（逐瘀汤化裁而来）能有效地改善CAS患者临床症状，调节脂质代谢，降低血浆炎性因子hs-CRP含量，抑制血栓素B2含量，升高6-酮-前列腺素（PGF1）水平，起到防治AS血栓形成的作用。谢梅林等［28］以消瘀片（丹参水提物、山楂醇提物）治疗24周后，CAS患者的双侧颈总动脉内膜厚度明显降低，颈动脉血流参数明显改善。陈俊发［29］发现大黄虫丸(大黄、
1）为国家中医药管理局科技计划基金项目（No.04-05LP30），山东省中医管理局科技计划立项及鉴定基金项目（鲁卫中科鉴字2005第32号）
虫、水蛭、虻虫、桃仁、干漆等能通过降低全血黏度、血浆黏度、血小板聚集指数、凝血因子Ⅰ的含量而发挥其消退CAS斑块的作用。张宪忠等［30］以灵蒲合剂（威灵仙、蒲黄、三棱、水蛭、三七、大黄等）治疗CAS患者，发现其有降低血脂、改善血液流变学、抗凝聚、抗血栓形成、改善血管通透性和微循环障碍的作用，同时具有显著的抗AS及消除或缩小斑块的作用。诸葛丽敏等［31］给患者服用复方丹参滴丸(丹参、三七、冰片）半年后，颈动脉的IMT明显降低，Crouse积分减少，而SV、舒张末期血流速度（DV）明显增加，RI下降，提示其可以延缓AS的进展，有效地改善CAS患者血流。谭江、温德树等［32，33］研究发现，疏血通注射液对CAS患者颈总动脉IMT，CAS斑块的形态、大小、数量均有明显改善作用，还可减低患者纤维蛋白原，改善血液流变学指标，同时对凝血系统影响小，可安全有效治疗CAS，预防脑梗死。薛维等［34］以丹红注射液（丹参、红花）治疗50 d后，发现其能显著改善患者血脂、颈动脉IMT和斑块总积分，对CAS有治疗作用。从祛痰化浊论治者，如王琴等［35］发现半夏白术天麻汤（半夏、天麻、陈皮、白术、茯苓、生姜、甘草等）可明显改善CAS患者的临床症状，改善动脉硬化指数（AI）、降低PI，特别是在缩小IMT，缩小斑块体积方面有一定疗效。从清热解毒论治者，如屈静等［36］以葛根芩连汤（葛根、黄芩、黄连、炙甘草）加减对CAS火热证中医证候的改善率、症状的改善上均有较好治疗效果。从祛瘀化痰论治者，如王健［37］运用化痰祛瘀片（茯苓、丹参、陈皮、山楂、法半夏、赤芍药、甘草、田七等）治疗冠心病CAS患者50例，治疗后患者颈动脉IMT、RI均明显降低，提示其稳定斑块，减缓CAS进展，预防冠心病事件的作用。刘运芳等［38，39］研究显示，祛瘀消斑胶囊（炙黄芪、生水蛭、海藻、生山楂等）能显著降低CAS患者血脂水平，增大脂质型斑块图像平均回声强度的校正值，延缓CAS斑块的进展,增加斑块的稳定性。从活血解毒论治者，如龙华君等［40］在常规西药基础上加用清热化瘀颗粒（水牛角、丹参、川芎、地龙等）治疗脑梗死伴CAS患者3个月，颈动脉内径(CAD)、IMT、神经功能缺损程度评分的改善均优于常规西药对照组，说明其可以通过消退患者CAS斑块对脑梗死有治疗作用。从化痰解毒活血论治者，如李王平等［41］以水虫半夏汤(由水蛭、全蝎、半夏、胆南星、丹参、桃仁、红花、益母草、地龙等组成)治疗CAS脑供血不足患者后，颅内各血管的平均血流速度明显增加，PI降低，血管外周阻力降低，颈动脉IMT、斑块最大厚度(Tmax)变薄，横切面最大面积(Smax)缩小，斑块体积变小，延缓AS程度。其他尚有从消食化积论治者，如张金生［42］以橄榄降脂胶囊（橄榄果、神曲、山楂、莪术、柴胡、泽泻、大黄等），赵诚等［43］以保和丸（山楂、神曲、泽泻、茵陈、茯苓、半夏、陈皮、草决明、莱菔子、大黄、柴胡、当归等）治疗CAS，在调节血脂、减小斑块、改善血流等方面显示出较好的疗效。
补虚与祛邪相结合方面，以益气活血的通心络研究最多，如肖桂荣、孙华锋、卫国、韩召展、颜志钦、黄晓松等［44-49］均有报道，发现其能够显著改善血脂，减少颈动脉IMT、Tmax、Smax、平均斑块数和斑块总积分，降低PI、ET、hs-CRP、血清D-二聚体，升高NO浓度，增加DV及平均血流速度，减少甚至消退软斑块，明显减轻CAS病变。其他以益气活血论治者，如何永峰等［50］用养心氏片（灵芝、黄芪、党参、淫羊藿、葛根、山楂、丹参等）可改善临床症状，改善CAS的程度，减小斑块的厚度。段晏明等［51］以补化汤（黄芪、丹参、川芎、当归、大黄等）治疗6个月后，虽然CAS斑块厚度变化不明显，但RI明显降低，提示对改善狭窄血管远端血管床的阻力有一定作用。刘向敏、田毅等［52，53］发现脑心通胶囊（黄芪、水蛭、全蝎、丹参、当归、赤芍、红花、乳香、没药、桂枝等）能明显改善颈动脉IMT，缩小斑块体积，具有降脂、抗炎和抗血栓作用。胡敏珠［54］以自拟益气活血中药方（炒党参、黄芪、丹参、川芎、桃仁、当归、赤芍、柴胡、炒枳壳、炙甘草、红花、白檀香、焦山楂等，伊红丽等［55］以通塞脉片（黄芪、党参、金银花、牛膝、玄参、石斛、当归、甘草等）治疗CAS均取得一定疗效。以补肾活血论治者，如王长垠等［56］用补肾中药（熟地黄、山茱萸肉、山药、龟板、制何首乌、淫羊藿、肉苁蓉、当归、赤芍等）可抑制炎症损伤。张大创等［57］用通脉消斑1号（制附子、肉桂、川芎、葛根、三棱、莪术、穿山甲等）能够明显提高SOD活性，降低MDA、CRP、ET的水平，改善CAS斑块性质，减少斑块体积和个数。张聚府等［58］以育阴逐瘀汤（生地、制首乌、生山楂、丹参、赤芍、怀牛膝、地龙、川芎、炮山甲、生牡蛎等）治疗可减少颈总动脉IMT、斑块厚度和面积。陆小青［59］用益肾活血通脉汤（全蝎、白花蛇舌草、乌梢蛇、地龙、僵蚕、赤芍、红花、鸡血藤、牡丹皮、乳香、没药、丁香、黄柏、黄芪、何首乌、山茱萸、生地、当归、白术等）不仅能明显改善症状，而且能提高颈总动脉、颈内动脉血管内每秒钟的血流量，降低其阻力，从而改善CAS。雷惠新等［60］用软脉灵口服液（熟地黄、五味子、枸杞、怀牛膝、茯苓、制何首乌、白芍、柏子仁、远志、炙黄芪、陈皮、淫羊霍、当归、川芎、丹参、人参等）能够调节血脂，缩小颈动脉IMT。
以补肾活血化痰论治者，如张斌霞、陈建明等［61，62］以血脉通颗粒治疗，可通过调节血脂，保护血管内皮细胞，稳定斑块，抗氧化等多环节作用，干预CAS的病变进程；田广周等［63］以温养软脉方（制附子、姜黄、蒲黄、泽泻、生山楂、海藻、虎杖、何首乌、生地、黄芪等）可减轻CAS，同时改善症状、血液流变学状态，调节血脂；罗陆一等［64］以脑脉通（制附子、锁阳、肉桂、川芎、地龙、制南星、石菖蒲等）治疗后斑块体积明显减少，CAD增加，IMT变薄，SV、DV增加，RI减少，PI增加,说明脑脉通是治疗CAS斑块形成的有效药物；张雪梅［65］以蒲参胶囊（何首乌、蒲黄、丹参、川芎、赤芍、山楂、泽泻、党参等）治疗后血脂明显改变，颈动脉不稳定斑块个数、面积明显减少，IMT、炎症指标明显下降。以健脾补肾，活血解毒论治者，如党毓起等［66］发现软化动脉胶囊（人参、黄芪、何首乌、黄精、水蛭、黄连等）能通过调节血脂、降低全血黏度、血浆黏度等，改善颈动脉IMT，消退CAS斑块。其他尚有从益气养阴、活血化瘀（化痰）论治者，如复方血栓通胶囊、灯盏生脉胶囊对CAS均有一定疗效［67,68］。本课题组多年来致力于CAS的临床研究［69-72］，提出“脾肾亏虚为本，痰瘀毒互结为标”的基本病机认识，和毒邪损伤脉道为重要病机的新思维，强调解毒祛邪治法对本病防治具有重要意义，提出解毒与活血配伍有望提高干预AS不稳定斑块疗效的新科研假说；先后设计完成了益气活血解毒的复方制剂脉心康胶囊（人参皂甙、银杏叶提取物、茶多酚和降脂红曲）、脂欣康胶囊（人参、银杏叶、三七、绿茶提取物和牛磺酸）以及解毒活血配伍（虎杖与山楂配伍以及大黄与红曲配伍）干预CAS的临床研究，观察了对炎症因子hs-CRP、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1)及可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1)以及基质降解相关因子（MMPs、TIMPs)的影响，从调脂、降压、抗炎、减少细胞外基质降解等角度探讨作用机制。其中对150例颈动脉粥样硬化斑块患者随机分为解毒活血配伍组（虎杖提取物与山楂提取物配伍）、解毒组（虎杖提取物）、活血组（山楂提取物）、洛伐他汀组及对照组等5组，6个月疗程后结果，解毒活血配伍组显著改善患者症状，显著减小颈动脉IMT、内膜-中膜横切面面积（IMTarea）、平均内膜-中膜厚度（MIMT）、Crouse斑块积分，增大管腔内径，缓解管腔狭窄程度，改善颈动脉斑块超声病理分型及颈动脉血流动力学，同时具有调脂、降压、降低血清炎症因子hs-CRP、sICAM-1及sVCAM-1水平，降低血清MMP-1水平及其与TIMP-1比值等作用，从而减轻颈动脉粥样硬化和稳定斑块。清热解毒与活血化瘀配伍的疗效和多项作用显著优于单纯清热解毒组、活血化瘀组及洛伐他汀对照组；其中清热解毒的抗炎作用显著优于活血化瘀。研究结果为清热解毒与活血化瘀配伍防治CAS斑块及其机制探讨提供了确切的科学依据。
2.3针灸针灸也是中医干预CAS的临床方法之一，王占奎、王伟志等［73,74］研究结果显示，针灸(取穴人迎、内关、风池、丰隆、足三里)对CAS斑块有消退作用，其中以扁平斑、软斑效果较好，能够明显减小IMT、斑块的厚度和面积，增加颈动脉的CAD、SV、DV和PI，降低RI，同时能够改善脂质代谢、软化动脉血管、改善血管本身的舒缩功能、减少自由基对血管壁的损伤等，共同起到抑制CAS的功效。
3结语与展望
中医药因其独特的辨证论治理论体系及全面调节机体机能的特色，在干预CAS的研究方面取得了一定的进展，分别从稳定斑块、调节血脂、改善血液流变学、保护血管内皮、抗炎、减少细胞外基质降解、抗氧化等方面阐述了中医药干预机制。但仍存在一些不足：如基础实验研究和单味中药及有效成分的研究较少，与CAS斑块形成和稳定性密切相关的先进客观指标研究较少，研究尚不够深入，缺乏一、二级预防的较大样本长期观察研究，尚少见不同治则中药的比较研究等。
今后的研究中，若能充分发挥中医药多靶点、多方位、多层次、多效应、副反应小的优势，在中医辨证施治原则的指导下，加强中医辨证与CAS诸指标关系的研究；结合本病发病机制和有关中药药理学研究，进行科学的处方设计和现代制剂工艺，研发出显著预防和治疗本病的中药新药制剂，并对有效的中药制剂进行基础实验研究，较深入揭示疗效机制，增强其科学性与说服力；严格按照循证医学要求，设计大样本、多中心的随机对照研究，将更能拓展中医的治疗前景，也有望使CAS斑块的疗效得到切实提高，为人类的健康作出贡献。
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作者简介：张文高（1943—），男，教授，博士研究生导师，现工作于山东中医药大学（邮编：250014）；刘美霞，为中国中医科学院西苑医院博士后。
(收稿日期：2011-03-03）
(本文编辑王雅洁）
