Application of Intelligent Hydrogels in Drug Delivery Systems
Hou Hongrui； Zhang Pingtai
（茂名职业技术学院，茂名 525000）
（Maoming Vocational and Technical College，Maoming 525000，China）
摘要： 智能水凝胶是一类能“感知”外界环境微小的物理或化学变化刺激，自身性质随之发生明显改变的功能性聚合物，是构建智能型给药系统的新型载体材料，也是目前环境感应性控释给药系统的研究热点。论述了温度敏感性水凝胶和pH敏感性水凝胶的性质及在药物控释体系中的应用。
Abstract: Intelligent hydrogels were those polymers which could respond with large property changes to small physical or chemical stimulations, and a kind of material which can be used as intelligent drug delivery systems. In this article, the structure and properties of temperature-sensitive hydrogels and pH-sensitive hydrogels and their applications in drug delivery systems were reviewed.
关键词： 水凝胶 给药系统 温度敏感 pH敏感性
Key words: hydrogel；drug delivery system；temperature-sensitive；pH-sensitive
中图分类号：O69 文献标识码：A文章编号：1006-4311（2011）15-0321-02
0引言
长期以来，有关控释给药系统的研究主要集中于控制药物在体内的缓慢恒速释放，以便延长药物作用时间，减少给药次数，产生稳定的血药浓度。但近年来人们逐渐认识到，药物的持续高浓度会造成受体敏感性降低和细菌耐药性产生。同时，随着时辰生物学的发展，发现人体的许多生理功能和生理生化指标呈生物节律性变化，因而某些疾病的治疗需要按照生理节律的需要调整药物的释放速度。一类新的给药系统——智能给药系统，受到了人们的普遍关注[1]。
水凝胶是一种能在水中溶胀并保持大量水分而又不溶解的聚合物，既能保护药物不被酶解或被胃酸破坏，又可以通过改变水凝胶的结构控制药物释放[2]。其中，具有感知能力的水凝胶能感知环境的微小变化而发生可逆性体积相变或溶胶－凝胶相变，不仅是一种理想的自调式给药系统，被应用于智能型给药系统中，而且还可应用于人工肌肉、温敏开关、固定化细胞或固定化酶、物料萃取等领域[3]中。本文将介绍近年来温敏及pH敏水凝胶在给药系统中的应用的研究进展。
1pH敏感性凝胶
在七十年代的中期，当测定陈化后的丙烯酰胺凝胶的溶胀比的时候，pH敏感水凝胶被发现，从此以后，这类不同的研究不断滴发展。随着pH值的变动，水凝胶的溶胀率也会产生先对很大的变化，其主要原因是酸性基团（高分子电解质侧基上）和一元酸以及碱性基团（高分子电解质侧基上）和一元碱可以产生电离，作用于电荷静电斥力之下，它的膨胀程度（其受诸如pH值和离子强度等静电斥力大小因素的影响）超过了非电解质高分子水凝胶。
2温度敏感性凝胶
温敏性水凝胶对环境温度变化能产生响应，当环境温度发生微小变化时，温敏性水凝胶的凝胶体积会随之发生数倍或数十倍的变化，当达到并超过某临界区域时，甚至会发生体积相转变。体积发生变化的临界转变温度称为最低临界溶解温度（LCST）。热敏凝胶对温度变化的响应有两种类型：高温收缩型和低温收缩型。
3智能性水凝胶在药物控释体系上的应用
3.1 pH敏感性水凝胶在药物控制释放上的应用pH敏感性水凝胶是一种高分子凝胶，体积能受到离子强度以及环境pH值变化的影响。在此种凝胶大分子网络结构中，通常包含能够解离的基团，可以按照环境pH值的变化获取或者丢弃质子。因此，为了便于调控凝胶内药物的扩散以及释放速率，我们一般用pH敏感性水凝胶此种性质。
徐晖[4]研究了聚甲基丙烯酸-泊洛沙姆水凝胶的性质以及它用在胰岛素口服给药的降血糖作用。研究表明，此类水凝胶包含pH 敏感的性质，将含胰岛素的聚合物以口服方式提供给糖尿病大鼠之后，有凸显的剂量依靠的降血糖作用。殷以华等[5]合成了不同链长的甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰氨及丙烯酸与4，4-双（甲基丙烯酰胺基）偶氮苯交联共聚的pH敏感性水凝胶，在胃部，此类水凝胶的性能相对稳定，不仅没有降解，同时也没有溶胀，然而，在盲肠内偶氮交联基团能够产生降解，药物将被完全的释放出。
程秀莲[6]研究了pH值敏感聚丙烯酸水凝胶的合成及敏感性，以过硫酸铵-亚硫酸氢钠氧化还原体系为引发剂，自由基溶液聚合为基本原理合成聚丙烯酸水凝胶、聚丙烯酰胺水凝胶，pH大小对凝胶溶胀比影响显著，pH增大或减小溶胀比均减小，但pH减小影响更大，即该凝胶对酸比对碱敏感性约大两倍。赵育[7]等用氯乙醇对甲壳素进行醚化改性，得到水溶性甲壳素衍生物——羟乙基甲壳素，用丙三醇三缩水甘油醚（PTGE）对羟乙基甲壳素进行交联，得到了新型的pH敏感性水凝胶水凝胶。
合成pH敏感水凝胶的最重要的约束性表现在不可以生物降解，使用以后要从体内取出。在植入型生物传感器（或者植入给药系统）中，给药影响受到其非生物降解性的影响作用很大。然而，在口服给药中，给药影响受到其非生物降解性的影响作用不是很大，所以，目前的热点在开发可生物降解性的pH敏感性聚合肽类、蛋白质以及聚糖水凝胶。
3.2 温度敏感性水凝胶在药物控释体系上的应用温度敏感性水凝胶的种类很多，但迄今为止研究得最多的是聚N－异丙酰胺类型的热缩温度敏感性水凝胶。自1984年有文献报道聚N－异丙酰胺具温敏性以来，聚N－异丙酰胺及其衍生物已应用于药物释放研究。Zhang等[8]将包裹5－氟尿嘧啶的聚N－异丙酰胺水凝胶置透析袋中，释药受凝胶和透析膜双重控制，结果表明，随温度升高释药加快。张建州[9]等利用微波法合成了PNIPA凝胶，通过DSC测试及溶胀实验，发现凝胶具有良好的温敏性，阿昔洛韦在不同温度响应模拟释放实验证实，凝胶在37℃时，缓释时间可维持8h，释放率达到42％。能使药物浓度平稳持久，提高药效，这种模型在阿昔洛韦给药方式上有一定的意义。
由于水凝胶对外部刺激响应比较慢，为了实现期望的药效，只能制备更薄更小的水凝胶，但会导致水凝胶机械强度不够，而易破碎，而且纯的PNIPAM水凝胶本身机械强度较差，使其在药物载体中的应用受到限制，所以由IPN和PNIPAAm按不同比例合成的新型互穿IPN-PNIPAAm网络聚合物受到医学界的青睐。IPN是由两种或两种以上聚合物通过网络互穿缠结而形成的一类独特的聚合物共混物或聚合物合金，这种互穿聚合物网络结构可提高水凝胶的机械强度。Zhang[10]等用亲水性的PNIPAM和疏水性的亚甲基N-N亚甲基丙烯酰胺按照不同的比例合成IPN-PNIPAAM水凝胶，并比较它们的相转变温度、低临界溶解温度（LCST），机械强度，内部结构形态以及在室温下的溶胀速率，结果表明，相转变温度高于纯PNIPAAm水凝胶，而MBAAm组分的作用使其机械强度大大提高，同时IPN-水凝胶也呈现出高智能性，对药物的控释速率依靠网络中两组分的比率，其释放速率恒定，并且显示出结构的稳定性，用牛血清白蛋白作为一个模型成分，检验IPN在22℃和37℃时的释放行为，发现在37℃下的释放缓慢于22℃。Guilherme等[11]用交错联结的PNIPAAm贯穿于PAAm网状结构中合成合成三明治状的温敏性IPN水凝胶。三明治状水凝胶的渗透性随着温度的升高显著的降低，温度从25℃升高到40℃时其渗透性降低52%。这种水凝胶三明治层结构不但大大提高了水凝胶的机械强度，而且其结构的变化可显著的抑制流量，在药物释放系统中将有很广阔的应用前景。张高奇等[12]成功地合成了多孔结构的海藻酸钠/PNIPAAm水凝胶，现该水凝胶具有较快的温度敏感性。通过SEM观察Semi-IPN水凝胶存在明显的孔洞结构，并且随着海藻酸钠用量的增加，水凝胶中的孔洞也增大。
但是热敏凝胶NIPAAm及其衍生物的临床应用还有一些局限性，因此在用于临床前，还需要进行大量的毒理学实验。
4总结
智能型水凝胶通过感应病变部位温度、pH、化学或生物物质等环境信息的变化，实现药物的定点、定时、定量释放，具有高效、长效、靶向、毒副作用低等优点，因此智能型水凝胶在医药学、生物技术等领域具有广阔的应用前景，由于水凝胶的应用领域研究以及其制备方法在日趋的深入，着势必会使得它在药用材料中占据至关重要的作用，然而，可生物降解性以及生物相容性等一些性质是用在医药方面的水凝胶所需求的，但是，当前用在药物控释系统的水凝胶大多是非降解材料制备，这就使得其在实际的应用中存在了一定的约束性。所以，具有可生物降解性和生物相容性的水凝胶药物控释系统会在以后进行主要地研究。
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