【摘要】心血管疾病已经成为威胁人们健康及生命的主要疾病之一。曲美他嗪（TZ是一种有效的、耐受良好的新型抗心肌缺血药物，属哌嗪类衍生物，能够改善患者的运动耐量，对缺血心肌几乎都有一定的保护作用，且不影响血流动力学，在临床上得以广泛应用。近年研究发现，TZ具有改善心衰（HF患者心肌能量代谢，减少炎症细胞因子，改善左心室（LV的舒张和收缩功能等作用，越来越多的研究者将目光聚焦在TZ的药理作用机制及其临床应用特点上。本文拟在已有研究的基础上，对TZ的文献资料进行回顾，探讨TZ在心血管疾病中的药理作用机制、临床应用情况、不良反应等方面内容，旨在为心血管疾病的药物治疗提供一条新途径，提高临床治疗水平。
【关键词】曲美他嗪；心血管疾病；心肌保护；心绞痛；不良反应；临床应用特点
doi：10.3969j.issn.1004-7484（x.2013.10.002文章编号：1004-7484（2013-10-5551-02
心血管疾病已经成为威胁人们健康及生命的主要疾病之一。据统计，我国每年因心血管疾病死亡的人数约为300万人，且随着社会经济的发展及人口老龄化的加快，其发病率及死亡率均呈逐年升高趋势[1]。加强对心血管疾病的临床治疗与预防控制，成为了领域内近年关注的热点问题。曲美他嗪（TZ是一种有效的、耐受良好的新型抗心肌缺血药物，属哌嗪类衍生物[2]，能够改善患者的运动耐量，对缺血心肌几乎都有一定的保护作用，且不影响血流动力学，在临床上得以广泛应用。近年研究发现，TZ具有改善心衰（HF患者心肌能量代谢，减少炎症细胞因子，改善左心室（LV的舒张和收缩功能等作用[3]，越来越多的研究者将目光聚焦在TZ的药理作用机制及其临床应用特点上。本文拟在已有研究的基础上，对TZ的文献资料进行回顾，探讨TZ在心血管疾病中的药理作用机制、临床应用情况、不良反应等方面内容，旨在为心血管疾病的药物治疗提供一条新途径，提高临床治疗水平。
1TZ的药理作用机制
1.1调节心肌细胞代谢正常情况下，机体心肌能量主要来源于葡萄糖与脂肪酸氧化的代谢。葡萄糖无氧酵解所产生的三磷酸腺苷（ATP（约5%-10%具有平衡离子的重要作用[3-4]；而脂肪酸氧化代谢产生等量ATP的效率比糖代谢低，当其代谢增强时，糖氧化受阻，耗氧量增多，糖酵解产物累积，使得ATP被大量消耗，细胞内pH值降低，使细胞内环境呈酸化改变，而清除这些代谢废物不但消耗大量ATP，还使下降，酸化加重，造成尿钙（Ca2+异常、细胞内钙稳态失衡。当人体心肌缺血时，血循环中来自脂质代谢的脂肪酸水平升高，脂肪酸氧化代谢增强，葡萄糖代谢受阻，二磷酸腺苷（AP氧化磷酸化及ATP分解的速率失衡，使得心肌收缩力降低，心肌功能与结构受损[4]。因此，治疗心肌缺血的关键在于降低脂肪酸氧化，提高糖代谢。
TZ可通过激活丙酮酸脱氢酶（PC或抑制内毒碱棕榈酰基转运酶-1（CPT-1，从而抑制脂肪酸合成或促进其氧化磷酸化，促进糖代谢，提高Ca2+通透性，达到调节细胞尤其是心肌细胞代谢的目的。ody等[5]人对兔心肌组织葡萄糖的代谢率（rGU进行研究后发现，冠脉结扎前予以TZ口服，实验兔的无缺血区心肌组织和缺血周边心肌组织的rGU均显著升高。可见，TZ具有调节心肌细胞代谢，减少心肌耗氧，提高代谢能量产生效率。
1.2维持Ca2+平衡在心肌细胞中，线粒体具有合成ATP与维持Ca2+平衡的重要作用。在正常生理情况下，TZ能引起动作H+电化学梯平台期下移，提高线粒体内Ca2+通透性，提高心肌细的代谢效率。在心肌细胞缺氧的条件下，Ca2+超负会导致线粒体肿胀与氧化磷酸化功能下降。大量临床实验室结果表明[6]，TZ能与可通透性蛋白相结合，使之失活，从而抑制由Ca2+超负引起的线粒体肿胀。
1.3提高缺氧耐受力完整的心肌细胞膜与肌浆网是维持组织细胞功能的关键。在机体缺氧或再灌注等状况时，会破坏心肌细胞膜与肌浆网的完整性。Ruiz-meana等[7]对培养的心肌细胞预先予以TZ，发现在心肌缺氧条件下，在缺氧状态下，较未使用TZ的心肌细胞，使用TZ的心肌细胞的乳酸脱氢酶（LH渗出量明显降低。Fantin等[7]研究认为TZ能提高心肌组织对缺氧的耐受力，起作用机制与脂类代谢的改变相关。Scntex等[8]指出，TZ可改善组织的磷脂代谢，提高3-肌醇的利用效率，催化磷脂转换率，从而在缺氧状态下也能维持细胞膜结构的稳定状态。
1.4清除氧自由基迄今大量的研究证实[8]，机体内氧自由基产生过多，或清除功能减退参与了动脉粥样硬化、脑细胞衰老、组织缺血再灌注损伤等诸多疾病的发生、进展及恶化。aupon等[9]在离体大鼠心脏再灌注液中混入TZ，发现其再灌注区氧自由基浓度明显下降，下降幅度约为20%。Guarniri等[9]采用酶学实验和化学荧光法发现，TZ可抑制机体黄嘌呤过氧化酶催化氧自由基的产生。
1.5调节细胞pH值细胞pH值的稳定状态是维持细胞代谢正常的关键。在组织细胞缺氧状态下，随着细胞pH值升高，酸化加深，直接损害细胞功能。临床实验表明[7-9]，TZ具有调节心肌细胞内pH值的作用，提高酸的缓冲能力（提高幅度达55%-65%，从而减缓细胞内酸化。这种调节作用与TZ的使用剂量有关。正常情况下，给予TZ2-3h，细胞内的酸将得以明显降低。
2TZ在心血管疾病中的临床应用
2.1心绞痛冠心病心绞痛（CH-AP是中老年人常见心血管疾病之一，是指冠状动脉粥样硬化狭窄或在此基础上血栓形成、痉挛导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。合理应用药物治疗可有效缓解CH-AP患者的心绞痛症状，改善预后。
研究发现，单用或连用TZ均能起到延长心绞痛发作时间，减少发作次数，改善左心室收缩功能，增加心脏耐氧量等重要作用。郑晓华等[10]在常规治疗基础上对稳定型劳力性心绞痛患者予以口服TZ20mg，3次d，持续14d，发现患者的运动诱发心绞痛发作所需时间、运动后ST段下降≥1mm所需时间均明显优于对照组（P<0.05；且心电图ST段下移、T波倒置、24h缺血总负荷变化亦明显优于对照组（P<0.05或P<0.01，这提示TZ能够增加稳定性心绞痛患者的运动耐量，减少心绞痛发作频率。另外，国内外大量研究证实[11-14]，应用TZ不引起或引起最小的血流动力学的改变，对心功能不会产生不良影响。目前，TZ已经作为基层医院心血管内科一种安全、有效的药物被广泛应用，且联用效果优于单用效果。
2.2心肌梗死心肌梗死是一种临床常见的胸痛病症，是由于冠状动脉粥样硬化及粥样斑块、出血、血栓发生冠状动脉血供急剧减少或中断而引起的局部心肌的缺血性坏死[15]。早期突出症状为疼痛，可伴有发热、恶心、呕吐、高体温、心律失常、白细胞计数与血沉增高、甚至心力衰竭等症，严重影响患者生存质量甚至生命安全。
大量动物实验与临床实验均证实[16]，心肌梗死时心肌细胞不仅有坏死，还存在凋亡。TZ作为一种新型抗氧化效应的代谢类药物，可通过抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用率，改善心肌细胞代谢，从而保护心肌。沈宁[17]对45例急性心肌梗死溶栓患者入院后即给予TZ荷剂量口服，结果表明TZ组再灌注后ST段抬高幅度及心肌酶CK和CK-B的峰值浓度、峰值时间和恢复正常时间均明显低于对照组（P<0.05。提示TZ可减轻急性心肌梗死溶栓患者再灌注损伤，改善其左心室收缩功能和运动耐量，且对血压、心率无明显影响。潘伟彪等[18]对急性心肌梗死患者分为曲美他嗪治疗组及空白对照组，结果表明，治疗组在梗死7d后心电图QRS分值与治疗前差异无显著意义（P>0.05，但30d后QRS分值明显低于治疗前（P<0.05。提示TZ能显著限制并缩小心肌梗死面积。诸多临床实践均表明，TZ可减少急性心肌梗死再灌注损伤或梗死面积，利用梗死后心脏重塑，具有十分重要的临床应用价值。
2.3慢性心力衰竭慢性心力衰竭（CHF也称慢性心功能不全，是大多器质性心脏病不可避免的晚期病理结果，属于各种心脏病的危重阶段，临床特征主要表现为肺郁血所导致的左心衰竭与体循环静脉郁血所导致的右心衰竭症状及体征[19]。其发病率高，预后差，治疗复杂难度较高。临床上对心功能Ⅲ级患者治疗主要以口服或注射利尿药物为主，对Ⅳ级患者则多采用血管扩张药、利尿药、强心药及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI联用。
杨金兰[20]在对慢性心力衰竭患者在常规治疗基础上加用TZ20mg次，3次d，连续服用4周。结果发现治疗后患者左室射血分数及左室短轴缩短率均优于对照组，差异有统计学意（P<0.05。证实TZ在提高心脏收缩能力，改善心脏功能方面的重要作用。研究也发现，在常规治疗基础上加用TZ治疗CHF，可有效下调患者血清中BNF、IL-6的表达，且无明显不良反应，值得临床推广应用。近期的动物实验指出[21-22]，对心力衰竭大鼠给予TZ8周后，大鼠а肾上腺素能受体及β肾上腺素能受体均明显提高（分别为54%、30%，而对照组的受体密度则无明显变化，说明TZ具有增加心肌肾上腺素能受体敏感性，维持细胞膜平衡的作用，利于心衰的防治。
2.4糖尿病伴缺血性心肌病糖尿病心肌病（C是糖尿病（常见的慢性并发症之一，是指患者由于糖、蛋白质、脂类等能量代谢紊乱，使得人体内钙超负荷，心肌电发生生理改变，局部激素被激活，肌球蛋白同工酶发生变化，这些因素相互作用，导致心脏收缩功能与舒张功能障碍，诱发心肌病。
张帆等[23]对Sprague-awley雄性大鼠给予TZ7.5mg（kg.d灌胃，每日2次，持续8周，发现TZ组大鼠的心肌羟脯氨酸水平（Hyp、心肌间质胶原容积百分数（ICVF均明显优于等量蒸馏水灌胃组，差异有统计学意（P<0.05。提示TZ可抑制C大鼠心肌细胞纤维化的作用。此外，有研究发现[24]，TZ能够减少p53、Bax的表达，增加Bcl-2的表达，从而抑制心肌细胞凋亡指数。
3TZ的不良反应
迄今为止的临床实验及应用实践尚未发现TZ在心血管疾病中明显不良反应[25]，偶见消化道症状，以及乏力、眩晕、肌痉挛、便秘等轻微症状，患者多能耐受。有报道指出[26]，TZ有诱发帕金森综合征锥体外系不良反应的危险，老年患者发生几率较高。但属个案，且相关机制还有待进一步研究证实。
4展望
TZ在治疗心血管疾病中的临床效果已经得到证实，其详尽的药理作用机制还需深入阐明探讨，其对心血管疾病的长期预后作用，在心律失常、心肌炎等疾病中的有效性和安全性尚缺少研究资料，临床应用过程中还需进一步积累经验，但TZ作为心血管疾病中颇具应用前景的新型药物毋庸置疑。
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